応永年間（1394-1428）真里谷城主・武田氏が築城したといわれるが、それ以前に長尾氏が築いたとする説もある。その後、武田（真里谷）信隆が北条氏に応じて挙兵するが、逆に足利義明・里見義尭に敗北し落城した。天文７年（1538）第一次国府台合戦で里見氏は敗れ、武田氏が一時勢力を盛り返すが、城は再び里見氏の手に落ち、以後里見氏の城として義尭の子・義弘が入り里見氏の本城とした。永禄７年（1564）第二次国府台合戦で里見氏は北条氏と戦い、再び大敗を喫した。北条氏は勢いに乗じ、上総三船山へ進出。里見氏はこれを撃つべく出陣し、三船山付近で戦い勝利した。天正１８年（1590）里見氏は小田原攻めに遅参したことを豊臣秀吉に咎められ、安房一国残すのみで領地を没収され、佐貫城には関東に入った徳川家康の家臣・内藤家長が２万石で入った。家長は関ケ原の合戦で戦死し、子の政長が継ぐ。元和２年（1622）政長が陸奥に移ると、松平忠重が１万５千石で入り、寛永１０年（1633）には松平勝隆が、更に元禄元年（1688）には柳沢吉保が入るが、元禄７年、川越に転封となり佐貫城は廃城となる。その後、宝永７年（1710）阿部正鎮が三河刈谷から封ぜられ佐貫城を再興し、明治を迎えた。